뇌혈관을 지키는 당막(당질외피), 나이 들면 사라진다 - Nature 논문 리뷰

오늘 소개할 논문은 Nature에 실린 "Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease" 이라는 논문임.  노화와 뇌질환에서 BBB가 무너지는 원인이 단순 염증이나 단백질 이상이 아니라 glycocalyx 구조의 붕괴에 있다는 걸 실험적으로 입증함

 

논문 다운로드 :  https://www.nature.com/articles/s41586-025-08589-9

글리고칼릭스

 

✅ 알려져 있는 Glycocalyx의 기본 역할 

역할설명

🔐 물리적 장벽 (Barrier)	혈장 단백질, 백혈구, 독성 물질들이 내피세포와 직접 접촉하지 못하게 막아줌
🧲 전하 장벽	음전하를 띠는 당들이 많아서, 양이온성 분자 접근 차단
💧 투과성 조절	모세혈관의 투과성을 조절해 수분, 이온, 단백질 이동을 제어
🛡️ 항염증/항응고	백혈구, 혈소판 부착 방지 → 염증 및 혈전 억제
⚙️ 기계적 감지 센서 (shear stress sensing)	혈류의 흐름을 감지 → NO 생산 유도 → 혈관 확장 및 혈압 조절
🧪 신호전달/세포접착 조절	세포 외부와 내부 사이 신호전달에 관여, 세포 접착 분자의 위치나 작용 조절

 

1️⃣ BBB가 무너지는 이유는 단순한 염증 때문이 아닐지도 모름

뇌는 외부 자극에 매우 민감한 기관임
그래서 일반 조직과는 다르게 혈관 내피세포가 촘촘히 붙어 있는 **BBB (blood–brain barrier)**라는 특수한 장벽을 가지고 있음
이 구조는 tight junction, low transcytosis, glycocalyx 등으로 구성되며, 뇌를 유해물질로부터 보호하는 역할을 함

하지만 나이가 들수록 BBB가 약해지고, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 같은 신경퇴행성 질환에서
→ BBB 누수, 염증성 단백질 침투, 면역세포 활성화가 나타남

그동안 이런 현상은 염증성 사이토카인, 단백질 응집체(Aβ 등), 산화 스트레스 같은 자극으로 설명되어 왔지만,

이번 논문은 “그 전에 BBB의 가장 앞선 방어선인 glycocalyx 자체가 붕괴되는 것이 진짜 시작점 아닐까?”라는 가설을 세움

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2️⃣ glycocalyx는 뇌혈관 내피세포가 만든 ‘당으로 된 방어막’임

glycocalyx는 endothelial cell의 luminal surface, 즉 혈관 내강과 맞닿은 쪽에 존재하는 당질 복합체 층임
구성 성분은 glycoprotein, proteoglycan, glycolipid로 이루어져 있고,
특히 mucin-domain glycoprotein과 같은 구조물이 glycan-rich한 형태로 존재함

BBB의 경우 glycocalyx가 훨씬 더 두껍고, 복잡한 구조를 띠며,
tight junction을 안정화하고, 이온/단백질의 누수 차단, shear stress sensing, ROS 억제, 백혈구 부착 억제 같은 다양한 기능을 수행함

그렇다면 노화나 질환에서 이 구조가 실제로 붕괴되는지 확인하는 게 이 논문의 첫 번째 단계였음

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3️⃣ 실험 1 – 노화된 뇌에서 glycocalyx는 실제로 붕괴됨

노화 마우스(21개월)와 젊은 마우스(3개월)의 뇌혈관을 비교하기 위해,
**lanthanum nitrate 염색 후 TEM(투과전자현미경)**을 사용해 glycocalyx의 구조를 시각화함

결과는 명확했음:

• 노화 마우스에서 glycocalyx의 두께와 면적 모두 유의하게 감소
• 특히 mucin-domain glycoprotein으로 염색한 면적이 급격히 줄어듦
• 반면 heparan sulfate, hyaluronan 같은 다른 구성 성분은 상대적으로 유지되거나 증가함

이 결과를 바탕으로, glycocalyx 구조 전체가 무너지는 것이 아니라, mucin-type glycosylation 쪽의 변화가 주요 원인임을 의심함

 

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4️⃣ 실험 2 – 어떤 효소가 줄어드는가? RNA-seq 분석으로 추적함

기존 공개된 RNA-seq 데이터(Yousef et al., 2019)를 분석해
노화 마우스의 뇌혈관 내피세포에서 glycosylation 관련 유전자 발현을 비교함

그 결과:

• mucin-type O-glycan 합성 경로 유전자들이 전반적으로 감소함
• 특히 C1GALT1 (core 1 생성 효소), **B3GNT3 (core 3 합성 효소)**가 눈에 띄게 하향 조절됨
• 이는 인간 AD와 HD 환자의 single-nucleus RNA-seq 데이터에서도 동일하게 관찰됨

flow cytometry와 면역염색을 통해 단백질 수준에서도 해당 효소 발현 감소가 확인됨

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5️⃣ 실험 3 – 일부러 glycocalyx를 망가뜨려 봄 → BBB가 바로 무너짐

C1GALT1을 AAV를 통해 뇌혈관 내피세포 특이적으로 knockdown 함
또는 StcE(E447D)라는 단백질로 mucin-domain glycoprotein을 제거함

그 결과:

• BBB permeability 급격히 증가 → sulfo-NHS-biotin, albumin, IgG가 뇌로 유입됨
• tight junction 구성 단백질 (claudin5, occludin, ZO-1 등)이 불연속적으로 끊어짐
• ROS 생성 증가
• 실제로 **뇌출혈 (microhemorrhage)**도 관찰됨

즉, mucin-type glycan만 손상시켜도 BBB가 기능적으로 붕괴됨

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6️⃣ 실험 4 – 다시 복원하면 BBB도 살아남

노화 마우스에게 AAV를 이용해 C1GALT1 또는 B3GNT3를 overexpression 함

결과:

• mucin-domain glycoprotein 구조 회복
• glycocalyx 두께 회복
• BBB tracer leakage 감소
• tight junctions 정상화

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7️⃣ 실험 5 – 뇌 기능 자체도 회복됨

인지 기능 검사(Y-maze, fear conditioning)에서
B3GNT3-treated aged mouse는 young mouse 수준의 성능을 보임

또한 snRNA-seq을 수행한 결과:

• astrocyte, microglia에서 염증 유전자 감소
• neuron에서 신경전달 관련 유전자 증가 → 전체적으로 transcriptional profile이 젊은 뇌에 가까워짐

면역염색에서도 microglial activation 감소 확인됨 (CD68, IBA1 감소)

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8️⃣ 결론 및 의의

• 노화 및 퇴행성 뇌질환에서는 glycocalyx, 특히 mucin-type O-glycosylation이 붕괴됨
• 이 구조의 손상이 BBB 누수, 염증, 인지기능 저하로 이어짐
• C1GALT1, B3GNT3를 복원하면 뇌혈관 integrity 회복 + 신경 기능 회복 가능
• 이는 단순한 병리학적 연관이 아니라 명확한 인과관계로 증명됨

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💭 연구의 의미

이 연구는 glycan biology, BBB, neuroinflammation, 노화를 통합적으로 연결한 대표적 예시임
단백질 중심의 신경과학에서 당 구조(glycosylation)의 역할이 얼마나 큰지 보여줌

또한 mucin-type glycosylation은 기존 항염증제나 항산화제처럼 단순 차단이 아니라,
“구조를 복원함으로써 기능도 살리는” 재건형 타겟이라는 점에서 치료학적 가치도 높음

 

 

Glycocalyx 손상관련 질병은?? 

🧠 1. 뇌 관련 질환

🧠 Alzheimer's disease (AD)	뇌혈관의 glycocalyx가 손상되면 BBB가 무너짐 → Aβ, 염증성 단백질이 뇌로 유입
🧬 Huntington's disease, ALS, Parkinson's disease	공통적으로 BBB leakiness가 나타나는데, 최근 연구들은 glycocalyx 구조 변화도 동반됨
🧪 노화(aging brain)	나이 들면서 mucin-type O-glycosylation 감소 → BBB integrity 약화 + 인지 저하 유발 가능성

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❤️ 2. 심혈관 질환

💓 고혈압 (Hypertension)	shear stress sensing 기능 저하 → NO 생성 감소 → 혈관수축성 증가
🩸 죽상동맥경화증 (Atherosclerosis)	LDL이 glycocalyx 손상된 내피에 들러붙고, 백혈구가 쉽게 침투해 염증 진행
❗ 혈전증, 심근경색	항응고 기능 약화 → 혈소판 부착 증가 → 혈전 형성 촉진

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🌡️ 3. 전신 염증성 질환

🦠 패혈증 (Sepsis)	전신 염증 + endotoxin → glycocalyx 급속 손상 → 전신 모세혈관 누수 발생
🔥 류마티스관절염, 루푸스	만성 염증 상태에서 cytokine에 의해 glycocalyx 지속적 손상 → 미세혈관 기능 저하

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🧽 4. 신장 및 폐 질환

🩺 급성 신손상 (AKI)	renal microvasculature에서 glycocalyx 파괴 → 단백뇨, 신기능 저하
🌬️ ARDS (급성호흡곤란증후군)	폐 모세혈관의 glycocalyx 손상 → 폐포로 혈장 성분 누출

 

정리 한 줄 요약:

✅ Glycocalyx 손상은 "조용한 파괴자"로서, 심혈관, 뇌, 신장, 폐, 염증성 질환까지 모든 조직의 미세혈관 기능을 무너뜨리는 시작점이 될 수 있음

 

 

 

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