코에 뿌린 유산균이 뇌까지 간다고? 유산균을 이용한 식욕 억제 호르몬을 뇌에 전달하는 법– Cell 논문 리뷰

오늘은 2025년 Cell에 실린
"코에 넣는 유산균으로 뇌에 약물 전달하는 기술"에 관한 논문을 소개함
제목은 Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 임

🧠 연구 배경

뇌에 약물 넣기 힘든 이유는 혈뇌장벽(BBB) 때문임
이 장벽 때문에 대부분의 약물이 뇌로 못 감
이를 우회하는 방법 중 하나가 **코 속의 후각상피(Olfactory epithelium, OE)**를 이용하는 것임
OE는 후각신경을 통해 직접 뇌랑 연결되기 때문에 nose-to-brain delivery 통로로 주목받고 있음

근데 OE는 면적도 작고, 약물이 금방 코 뒤로 넘어가버려서 효율이 낮음
그래서 이 논문에서는 OE에 특이적으로 붙는 박테리아를 이용해서
그 자리에 계속 머물면서 뇌로 물질을 천천히 분비하게 하는 전략을 씀

 

논문 다운로드 : https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00046-7

 

 

🧠 이 논문을 이해하기 위한 배경지식

(더보기 클릭)

① 후각상피 (Olfactory Epithelium, OE)

• 코 가장 위쪽에 위치한 특수한 점막 구조
• 후각세포, 지지세포, 기저세포가 있음
• **후각신경(axon)**이 OE에서 뻗어서 **사판(cribriform plate)**을 지나 **후각구(OB)**로 연결됨
  → 즉, 뇌와 외부를 직접 연결하는 희귀한 구조

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② 혈뇌장벽 (BBB, Blood-Brain Barrier)

• 뇌혈관 내피세포의 tight junction들이 만들어낸 고유한 보호막
• 대부분의 약물, 세균, 면역세포가 BBB를 통과하지 못함
  → 그래서 BBB를 우회하는 약물전달법이 계속 연구됨

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③ nose-to-brain drug delivery

• 코에 약물 투여 → 후각경로를 따라 뇌로 전달
• 혈류를 통하지 않으므로 1차 간대사, BBB 회피 가능
• 단점: 약물 용량 제한, 점막 청소(mucociliary clearance), 빠른 소실 등

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④ Lactobacillus plantarum (Lp)

• 흔한 유산균, 장뿐 아니라 비강에도 존재
• WCFS1 균주는 유전자 조작에 적합한 모델
• **표면 단백질 (OppA)**이 후각상피의 NaHS와 결합 가능

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⑤ OppA 단백질 / NaHS (N-acetyl Heparan Sulfate)

• OppA: 세균 표면의 peptide-binding 단백질, 특정 당 구조에 결합 가능
• NaHS: 후각상피 세포 표면에 발현되는 당 구조
  → 이 둘의 결합이 OE에 특이적 부착을 가능하게 함

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⑥ 유전자 클로닝 & 단백질 분비 시스템

Lp에 특정 유전자를 넣고, signal peptide를 붙이면 단백질을 세포 밖으로 분비시킬 수 있음

이 논문에서는 Lp_3050 유래 signal peptide 사용

레프틴, α-MSH, BDNF을 각각 균주별로 발현하고 분비하게 설계함

 

🔬 주요 내용 요약

1. 후각상피에 달라붙는 박테리아 발견함
   • Lactobacillus plantarum (Lp) 이라는 유산균이 NaHS라는 당분에 잘 붙음
   • Lp는 자기 표면의 OppA 단백질을 이용해서 OE에 달라붙음
2. 이 박테리아에 FITC를 넣고 코로 주입했더니
   • FITC가 **OE → lamina propria → 후각신경 → 후각구(OB)**까지 이동함
   • 혈류를 통하지 않고 뇌까지 전달되는 게 확인됨
3. Lp에 식욕 억제 호르몬 유전자 넣어서 코로 주입함
   • leptin, α-MSH, BDNF 등 세 가지 호르몬을 각각 분비하도록 유전자 조작함
   • OE에서 분비된 호르몬들이 뇌까지 전달되었고,
     → 비만 마우스에서 체중감소, 식욕감소, 혈당조절 효과까지 확인됨
4. recombinant leptin(r-Lep)과 비교했더니
   • r-Lep은 코에 넣으면 금방 사라졌지만
   • Lp-Lep은 OE에 오래 머물며 지속적으로 leptin 분비함
   • 덕분에 적은 횟수로도 더 강한 효과를 냄

🧪 핵심 Figure 요약 – 실험 스토리

① “너 어디까지 갈 수 있어?” – OE에 붙는 박테리아 찾기

(Figure 1–2)

먼저 연구진은 OE(후각상피)에 잘 붙는 세균을 찾으려고 함
후각상피는 NaHS라는 당 성분이 표면에 많다고 알려져 있음
그래서 다양한 유산균과 박테리아를 테스트했더니,
**Lp(Lactobacillus plantarum)**만이 NaHS에 가장 강하게 붙음!

그 이유는 Lp가 OppA라는 단백질을 표면에 가지고 있기 때문
그래서 FITC로 Lp를 형광표지해서 생쥐 코에 넣었더니?
진짜로 OE에 붙고, 24시간 이상 그 자리에 머무름!

→ OppA 단백질 유전자 2개를 지운 Lp는 OE에 거의 안 붙음
→ 즉, Lp는 OE에 **"스페셜 포지션"**을 가진 박테리아였던 것

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② “그럼 너 약물도 들고 갈 수 있어?” – FITC를 들고 뇌까지 가는지 추적

(Figure 3–4)

이제 Lp에게 형광물질 FITC를 달아서 코로 넣어봄
결과는 놀라움

• FITC는 Lp가 자리 잡은 OE에서 서서히 방출
• 점점 lamina propria, 즉 후각상피 아래 층으로 스며들고
• 그 후에는 후각신경을 따라 OB (후각구)까지 이동

게다가!
OE 아래층에서 FITC가 **신경다발 주변(perineural space)**에 모이고
OB에 실제로 축적됨
→ 이건 FITC가 단순히 확산된 게 아니라 "뇌까지 전달된 것"

이게 바로 nose-to-brain 경로가 살아있다는 시각적 증거임

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③ “그럼 진짜 약물도 들고 가봐” – 식욕억제 호르몬 분비 실험

(Figure 5)

다음엔 Lp 안에 레프틴, α-MSH, BDNF 유전자를 넣음
신호펩타이드도 달아서 세균이 이 단백질을 분비할 수 있도록 설계함

→ 실제로 in vitro 실험에서
단백질이 분비되고, 세포막을 지나 아래층 compartment로 이동

→ in vivo 실험에서도
코에 주입한 후 OE 세포 내부에서 이 호르몬들이 발견됨!

• 24시간 뒤에도 leptin, BDNF는 남아 있었고
• α-MSH는 좀 빨리 사라졌지만 분명 도달했음

이건 세균이 실제 약물(호르몬)을 뇌로 보낼 수 있다는 증거임

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④ “그럼 치료효과도 있겠네?” – 비만 마우스 치료 실험

(Figure 6–7)

고지방식이로 살찐 마우스들에게
**엔지니어링된 Lp (Lp-leptin, Lp-αMSH, Lp-BDNF)**를 코로 뿌림

그 결과...

• 체중 증가 억제
• 식욕 감소
• 혈당 정상화
• 내장 지방 감소
• 간 지방도 줄고 간 손상도 완화됨

게다가, **재조합 leptin 단독투여(r-Lep)**보다
Lp-leptin이 더 오래 OE에 남고, 더 지속적인 치료 효과를 보여줌

→ Lp는 약물 운반도 하고, 장기 치료 효과까지 만들어낸
완전 전천후 delivery system이 된 셈

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🧩 전체 이야기 정리

1. “나는 OE에 잘 붙을 수 있어” (OppA 덕분에)
2. “약물도 들고 OE → OB까지 갈 수 있어” (FITC 실험)
3. “치료 단백질도 뇌에 도달하게 만들 수 있어” (leptin/BDNF/αMSH)
4. “그리고 진짜 효과 있어” (비만 마우스 개선)

 

💡 흥미 포인트

• BBB를 뚫는 게 아니라 우회하는 OE 기반 전달 기술
• 기존보다 더 지속적이고 표적화된 방식
• 향후 알츠하이머, 파킨슨병 같은 신경퇴행질환에도 확장 가능성 있음
• 실험동물에서 OE → OB → 전뇌로 물질이 퍼지는 경로 시각화함

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🧱 한계 & 앞으로

• 너무 많은 박테리아 넣으면 비강 염증이나 폴립 발생함
• 사람의 OE 면적은 쥐보다 훨씬 작아서, 임상 이전에 최적화 필요
• 장기적으로 박테리아가 장으로 흘러들어가는 문제 → 바이오컨테인먼트 전략 필요

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💬 논문 Discussion 요약

이번 연구는 **세균(Lactobacillus plantarum)**을 이용해서
코를 통한 뇌 표적 약물 전달 시스템을 만든 첫 사례임

지금까지 **후각상피(OE)**는 nose-to-brain delivery 경로로 주목받았지만,
면적이 작고 구조가 복잡해서 정확한 표적화와 지속 전달이 어려움

→ 이를 해결하기 위해 **OE에 특이적으로 붙는 세균(Lp)**을 이용함
→ Lp는 OE 표면의 NaHS 당 구조와 결합하는 OppA 단백질을 가짐
→ 덕분에 OE에 오래 머물 수 있고, 분비된 물질이 뇌로 전달됨 (FITC 실험으로 입증)

이 시스템을 활용해서
**식욕억제 호르몬 (leptin, α-MSH, BDNF)**을 발현하게 만든 결과

• 비만 마우스에서 식욕 억제, 체중 감소, 혈당 개선, 지방 축소 효과가 있었음
• 특히, **recombinant leptin(r-Lep)**보다 효과 지속력이 더 길었음
• 하루걸러 주입해도 충분히 효과 있었음 → 실제 치료 가능성 높음

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📌 의미 있는 포인트

• 이번 연구는 세균을 이용한 **"지속적 약물 분비 플랫폼"**을 실제로 구현한 사례임
• 세균이 직접 OE에 머물며 약물 분비 → 뇌로 이동 → 효과 발휘
• 기존의 intranasal delivery 방식보다 지속성, 표적성, 안전성 모두 우수함

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⚠️ 한계점도 있음

1. 세균 용량이 많으면 코에 염증, 폴립이 생김
   → 안전한 용량 범위 찾는 게 중요함
2. 마우스는 OE 면적이 코 전체의 50%인데, 인간은 3%밖에 안 됨
   → 사람에게 적용하려면 다른 동물모델 실험 필요
3. 세균이 장으로 넘어가서 환경에 퍼질 수 있음
   → 향후 kill-switch, biocontainment strategy 필요함

 

✨ 총평

• 프로바이오틱스를 이용한 non-invasive, CNS-targeted drug delivery의 새로운 지평 열림
• **“뇌 속 약물공장”**이라는 개념을 현실화할 수 있는 기술임
• 앞으로  항염증 단백질, 유전자 치료제 등에도 적용 가능해 보임

 

 

 

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