α-synuclein 응집을 막는 새로운 타깃: USP19 억제의 가능성 (파킨슨병 새로운 치료 타깃 제시)

오늘 소개할 논문은 npj Parkinson’s Disease에 2023년에 실린
"USP19 deubiquitinase inactivation regulates α-synuclein ubiquitination and inhibits accumulation of Lewy body-like aggregates in mice" 임

 

파킨슨병은 도파민 신경세포가 점점 죽어가는 질환으로,
그 핵심 병리 중 하나가 Lewy body라는 단백질 덩어리임
이 Lewy body의 주성분은 α-synuclein이라는 단백질인데
문제는 이 단백질이 잘못 접히고, 뭉치고, 옆세포로 퍼지면서
신경세포를 망가뜨림

연구자들은 이 α-synuclein의 응집과 퍼짐을 막는 방법을 찾기 위해
단백질 분해와 관련된 효소인 USP19에 주목했음
이 효소는 단백질에 붙은 ubiquitin 꼬리표를 떼어주는 일을 함
특히 잘못 접힌 단백질을 세포 밖으로 몰래 보내는 MAPS pathway와도 관련 있음

그래서 연구팀은 이렇게 물어봄

“그렇다면 이 USP19을 없애면 α-synuclein의 병리도 줄어들지 않을까?”

이 가설을 검증하기 위해
USP19 유전자를 없앤 마우스에게 α-syn PFF를 주입하고
뇌 안에서 어떤 변화가 일어나는지 관찰함
그 결과는 꽤 흥미롭고, 파킨슨병의 새로운 치료 타깃으로서 가능성을 보여줌

 

 

🧠 「USP19과 α-synuclein 병리 논문」을 이해하기 위한 배경지식 정리
(더보기 클릭) 

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1. 🧩 파킨슨병(Parkinson’s Disease, PD)

• 대표적 신경퇴행성 질환
• 주 증상: 운동저하, 경직, 떨림
• 원인: 도파민 신경세포의 사멸 (주로 substantia nigra 부위)
• 병리적 특징: Lewy body 형성 (주로 α-synuclein 뭉침)

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2. 🧪 α-synuclein (α-syn)

• 신경세포 시냅스 근처에 풍부한 단백질
• 정상기능: 시냅스 소포 조절, 신경전달물질 방출 도움
• 비정상적 변화:
  • 잘못 접힘 → 응집(fibril 형성) → 독성 oligomer/aggregate 생성
  • 대표적 병리 형태: pS129 α-syn (phosphorylation된 형태)
• Lewy body: α-syn이 중심을 이루는 단백질 응집체

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3. 🧼 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (UPS)

• 세포 내 단백질 품질관리 시스템
• 유비퀴틴(ubiquitin)이라는 꼬리표를 단 단백질은 분해 대상으로 지정됨
• 두 주요 경로:
  • 프로테아좀 (proteasome): 짧은 단백질 분해
  • 리소좀/오토파지 (lysosome/autophagy): 큰 뭉치나 응집체 처리

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4. ✂️ USP (Ubiquitin-Specific Protease)

• 유비퀴틴을 떼어내는 효소 (deubiquitinase, DUB)
• 여러 종류가 있고 각각 타깃이 다름
• USP19은 DUB 중 하나이며:
  • **ER에 위치한 형태 (USP19-ER)**는 MAPS pathway에 관여
  • cytoplasm isoform도 있음
• 기능: misfolded protein에 붙은 ubiquitin 제거 → 분비 유도 또는 분해 억제

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5. 📦 MAPS pathway (Misfolding-Associated Protein Secretion)

• 세포에서 잘못 접힌 단백질을 정상적인 분비 경로(ER-Golgi)가 아닌 다른 경로로 세포 밖으로 내보내는 시스템
• USP19, HSP70, DNAJC5 등과 관련 있음
• α-syn, tau, TDP-43 같은 단백질이 이 경로를 통해 비정상적으로 분비될 수 있음

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6. 🧬 PFF (Preformed Fibrils)

• 시험관에서 만든 응집된 α-syn 조각
• 세포나 생쥐에 주입하면 내부 α-syn을 끌어들여 응집을 유도함
• Prion-like propagation을 실험실에서 모사할 수 있게 해줌

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7. 🧠 성별 차이와 Estrogen의 역할

• Estrogen은 여러 **단백질 발현 조절 유전자(promoter)**에 작용
• 특히 **ERα (Estrogen Receptor alpha)**는 일부 USP 유전자의 발현을 증가시킴
• 이 논문에선 USP19 발현이 estrogen에 의해 조절될 수 있다는 점이 암시됨
  → 암컷에서 병리가 더 심한 이유일 수 있음

 

 

🔍 논문 핵심 목적

파킨슨병(PD)은 α-synuclein(α-syn)이 잘못 접히고 뭉치면서 Lewy body를 만들고, 이게 뇌에 퍼지면서 신경세포를 파괴하는 병이잖아.
그런데 이 과정에 USP19이라는 탈유비퀴틴화 효소가 관련 있을지도 모른다는 거야.
그래서 USP19 유전자를 없앴을 때 α-syn aggregation과 PD 병리 변화가 어떻게 되는지 살펴본 논문임.

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🧠 1. USP19이란?

• 단백질에서 ubiquitin을 떼주는 deubiquitinase
• 특히 ER에 위치한 USP19-ER은 MAPS pathway 통해 잘못 접힌 단백질(α-syn 포함)을 세포 밖으로 분비하게 함
• chaperone들과 상호작용함 (예: HSP70, DNAJC5)

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🐭 2. 실험 구성

구분내용

모델 생쥐	인간 α-syn A53T 돌연변이(M83) + USP19 knockout 마우스
병리 유도	뇌에 α-synuclein PFF (preformed fibrils) 주입 → Lewy body-like 병리 유도
분석 방법	면역염색, western blot, PLA, IF, 행동분석 등

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🔬 3. 주요 결과 요약

✅ α-syn aggregation 감소

• USP19 KO 마우스에서 **pS129 α-syn 병리(= Lewy body-like 병리)**가 전반적으로 감소
• 특히 뇌의 ipsilateral 영역 (PFF 주입한 쪽)에서 확연함
• total α-syn은 변화 없음, 하지만 병적인 형태(불용성, 인산화된 형태)는 줄어듦

✅ tau aggregation도 함께 감소

• PD뿐 아니라 AD에서도 나타나는 pTau 병리도 감소함

✅ 신경염증 억제

• Iba1 (microglia), GFAP (astrocyte) 발현 감소 → neuroinflammation 억제
• microglia의 크기, 밀도도 줄어듦

✅ 시냅스 및 행동 개선

• 시냅스 마커 (Synaptotagmin-1, SNAP25, TH) 일부 증가
• Tail Suspension Test에서 움직임 시간 ↑ → 운동기능 개선 추정

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🧪 4. in vitro 실험 결과

🧫 PFF 처리한 primary neuron culture에서:

• KO neuron은 pSyn fibril 축적이 현저히 줄어듦
• 하지만 PFF uptake는 WT와 KO 동일함
• → aggregation만 줄고 uptake나 propagation은 변화 없음

🧬 Oligomer 증가

• PLA assay, western blot에서 soluble α-syn oligomer 증가
• aggregation으로 넘어가지 않고 중간단계인 oligomer 상태에 머무름

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🔗 5. 기전: ubiquitination 증가

• KO에서는 pSyn의 ubiquitination이 증가
• 이는 다음 3가지 이유로 aggregate를 줄일 수 있음:
  1. aggregation 억제
  2. lysosome/proteasome으로 clearance↑
  3. aggregate를 oligomer로 disassemble

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📌 6. 기타 관찰사항

• 성별 차이: WT 암컷에서 pSyn pathology가 수컷보다 심했음 → estrogen이 USP19 발현↑
• 생존율 개선은 없음 → KO 마우스 자체가 체지방 적어서 스트레스에 취약한 특성 때문일 수 있음
• USP19 억제제도 이미 개발 중 → PD 치료 타깃 가능성 제시

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📚 결론 정리

• USP19는 α-syn의 비정상적 축적을 조절하는 새로운 조절자
• USP19 제거 시 ubiquitination ↑ → Lewy body 감소
• 신경염증 억제, 시냅스 보호, 행동 개선
• 새로운 파킨슨병 치료 타깃으로 가능성 있음

🔍 USP19이 α-syn과 관련이 있다고 처음 의심한 이유는?

• MAPS pathway라는 단백질 분비 경로에서 USP19이 misfolded α-syn을 세포 밖으로 내보낸다는 연구가 이미 있었음
• 그리고 USP19 유전자가 **파킨슨병 관련 GWAS locus (chr3)**에 위치해 있다는 점도 힌트였음

🧠 Discussion 정리 

이번 연구에서 USP19이라는 탈유비퀴틴화 효소가
파킨슨병 병리 진행에 중요한 역할을 한다는 사실을 확인함

USP19을 없앤 마우스는

• 뇌에 α-syn PFF를 주입했을 때 pSyn aggregate가 확실히 줄었고
• neuroinflammation도 줄었으며
• 일부 행동 지표에서 움직임이 더 좋아졌음

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🧩 왜 그런 변화가 생겼을까?

기존 연구에 따르면 USP19은
잘못 접힌 단백질을 세포 밖으로 내보내는 MAPS pathway의 핵심 단백질임
α-syn이나 tau 같은 단백질도 MAPS를 통해 분비된다고 알려짐

하지만 이번 실험에서는
α-syn의 세포 간 전파나 세포 내 유입(흡수)은 USP19 KO와 관련 없음
→ 즉, USP19이 직접적으로 전파 경로를 조절하진 않음

그 대신,

• KO 마우스와 neuron에서는 aggregate는 줄고, soluble oligomer는 증가
• 특히 KO에서는 pSyn에 붙은 ubiquitin 양이 확실히 많았음

즉, USP19이 pSyn의 ubiquitination을 조절해서
aggregation을 촉진하거나 유지하는 역할을 한다고 해석함

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🧼 가능성 있는 기전 정리하면:

1. ubiquitination이 증가하면 aggregation이 덜 일어남
   → aggregate 형성이 물리적으로 방해될 수 있음
2. ubiquitinated aggregate가 더 잘 분해될 수 있음
   → lysosome이나 proteasome으로 더 잘 이동
3. 또는 aggregates가 더 쉽게 잘게 부서져서 soluble oligomer로 남을 수도 있음

이런 변화는 chaperone(HSP70)-mediated disaggregation 같은 경로와도 연결 가능함

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💡 또 하나 흥미로운 발견: 성별 차이

• WT 암컷 마우스에서 병리 더 심하게 나타남
• 이건 USP19이 estrogen receptor (ERα)에 의해 발현이 조절될 수 있다는 이전 연구와 연결됨
• 실제로 USP19 유전자 인트론에 estrogen-responsive element 존재함 → estrogen이 USP19 발현을 올리고, 병리도 심해질 수 있음

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🤔 아쉬운 점과 향후 방향

• USP19 KO 마우스는 전체 체중이 적고 지방도 적어서
  생존율 개선은 명확히 보이지 않음
• 다음 단계로는 CNS-specific 또는 세포 특이적 KO 모델을 써서
  정확히 어느 세포에서 USP19 억제가 효과 있는지 확인해야 함

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🎯 결론 요약

• USP19은 α-syn aggregation에 중요한 조절자임
• 이를 억제하면 Lewy body 병리가 줄어들고,
  신경염증과 행동 지표도 개선됨
• USP19 억제제는 파킨슨병의 새로운 치료 전략이 될 가능성 있음

 

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